Vertalingen: "English" |

Waarom het aantal positieve tests nooit 0 zal worden (Corona blog deel 2)

Als er ergens de laatste tijd veel discussie over is, dan is het over de zogenaamde polymerase chain reaction (PCR) test. Deze zeer geavanceerde test is, mits goed gebruikt, mogelijk een krachtig middel in de bestrijding van het SARS-COV-2 virus. Wel is dan van belang dat er op de juiste manier met de resultaten wordt omgesprongen.

Een positieve PCR-test betekent niet dat je ziek bent!

Oplettende lezers van de vorige blog zullen opgemerkt hebben dat ik zorgvuldig het de woorden besmettingen (laat staan besmettelijken, zoals onze minister Hugo de Jonge zich steeds laat ontglippen) heb vermeden en de term 'positieve testuitslag' heb gebruikt. De reden hiervan is dat een positieve testuitslag niet meteen betekent dat je het virus hebt of dat je besmettelijk bent of zult worden. Een aantal argumenten waarom je zo'n uitslag met een korrel zout moet nemen zijn:

• Er is discussie of de Corman-Drosten paper waarop de PCR-test is gebaseerd wel wetenschappelijk verantwoord in elkaar zit. Er ligt zelfs een officieel retraction paper die er toe zou kunnen leiden dat de Corman-Drosten paper wordt ingetrokken en dat daarmee de PCR-test zijn wetenschappelijke onderbouwing verliest. Wat de test dan nog zegt is de vraag. Misschien meten we de verkeerde dingen.
• Het hebben van (delen van) het virus RNA in je slijmvliezen is niet automatisch een teken van besmetting. Het kunnen fragmenten zijn van een eerdere besmetting of gewoon delen van het virus die nooit je afweer systeem voorbij zijn gekomen.
• Er is een niet te verwaarlozen kans op een zogenaamd 'fout-positief' resultaat ofwel een positief resultaat terwijl je het virus niet bij je hebt. Er is overigens nog een grotere kans op een fout-negatief resultaat wat wil zeggen dat de test het virus niet detecteert terwijl je het wel hebt.

Over de eerste twee punten doe ik hier nu geen uitspraak. Ik weet er ondertussen aardig wat van en ik lees dit soort zaken met interesse maar het is niet mijn expertise. Het derde punt ligt binnen het domein van de kansberekening en statistiek en daar kan ik dus met mijn kennis en ervaring wel wat over zeggen.

Sensitiviteit en specificiteit

We komen zo op het onderwerp van sensitiviteit en specificiteit. Deze twee, best wel lastige, begrippen zijn basiskennis voor iedere huisarts en zijn zeer belangrijk bij de beoordeling van iedere (niet alleen de PCR) test. Geen enkele test is namelijk 100% nauwkeurig. Er is altijd een kans op fouten. We onderscheiden daarom bij medische tests altijd twee belangrijke waarden die de betrouwbaarheid van een test aangeven:

• Sensitiviteit: De kans op een 'positieve' uitslag terwijl je het virus bij je draagt.
• Specificiteit: De kans op een 'negatieve' uitslag terwijl je het virus niet bij je draagt.

Een goede test heeft zowel een hoge sensitiviteit als een hoge specificiteit. Vooral de specificiteit is van cruciaal belang bij het testen van grote groepen, zoals we zo meteen zullen zien.

Voor de meeste tests zijn de waarden voor de sensitiviteit en specificiteit wel redelijk nauwkeurig bekend. Dat is anders voor de PCR-test die is ontworpen voor SARS-COV-2. Dat is o.a. zo omdat de test nog niet zo lang bestaat, vrij haastig is ontworpen en er nog niet voldoende tijd voor validatie is genomen. Het is moeilijk betrouwbare cijfers te vinden en de waarden die ik heb gevonden lopen per onderzoek erg uiteen. Voor zo ver ik weet kun je op basis van wat er momenteel aan onderzoek ligt voor de in Nederland gebruikte PCR-test stellen dat:

• De sensitiviteit ergens tussen de 67% en 98% ligt.
• De specificiteit ergens tussen de 96% en de 99,8% ligt.

De genoemde getallen komen uit literatuur onderzoek van het RIVM zelf en ik heb weinig reden hieraan te twijfelen. Dit zijn erg ruime marges en je mag je hier terecht afvragen of de test bruikbaar is voor het 'screenen' van grote groepen mensen. We zullen zo zien dat dit sterk afhangt van de situatie.

Belangrijk is om je te realiseren dat deze schattingen zijn gebaseerd op laboratorium condities. Tests afgenomen in een haastig gebouwde teststraat door haastig opgeleid personeel waarbij de samples buiten het laboratorium worden vervoerd en er tijdsdruk is om de resultaten op tijd te presenteren en dan ook door verschillende laboratoria met onderling verschillende meetapparatuur zijn verre van vergelijkbaar met laboratorium condities maar dit is wat we hebben en dus is dit waar we een rekenvoorbeeld mee gaan opzetten. We nemen aan voor de sensitiviteit een waarde van 80% en voor de specificiteit een waarde van 98%. Ongeveer in het midden van de range die uit de onderzoeken naar voren komt.

Stel als voorbeeld eens dat we iedereen in Nederland zouden willen testen en die mensen met een positieve uitslag in quarantaine zouden zetten? Nou dat valt uit te rekenen: Op het moment van schrijven schat het RIVM het aantal besmette mensen in Nederland in op grofweg 0.5% van de Nederlandse bevolking. De besmettingsgraad is dus 0,5%. Dan ziet het plaatje er met een populatie van 17 miljoen mensen als volgt uit:

• 80% x 0.5% x 17 mln = 68.000 mensen krijgen terecht te horen dat ze het virus hebben en moeten in quarantaine.
• (100-80)% x 0,5% x 17 mln = 17.000 mensen krijgen fout-negatieve uitslag en gaan dus onterecht niet in quarantaine.
• (100-98)% x 17 mln = 340.000 mensen krijgen een fout-positieve uitslag en gaan dus onterecht in quarantaine.

Voor een individu uit deze test betekent dat dat wanneer hij of zij positief is getest er een kans van maar liefst 340/(68+340) x 100% = 83% is dat dat een onterechte testuitslag is. 83 van de 100 mensen worden onterecht in quarantaine geplaatst! Misschien een haalbare kaart in een land als China, maar (hopelijk, maar ik sluit niets meer uit in deze rare tijden) niet in Nederland! En dan hebben we het virus nog niet eens uitgeroeid want we missen 17.000 mensen die met het virus blijven rondlopen en weer anderen besmetten.

De situatie die ik hierboven schets is voor de meeste mensen compleet contra-intuïtief. Het staat dan ook bekend als de False Positive Paradox en is basiskennis voor o.a. huisartsen. Het screenen van heel Nederland (of welke andere grote groep mensen zonder indicatie dan ook) met deze test is dus een heel slecht idee. Dat wordt anders wanneer de besmettingsgraad van de onderzochte ziekte veel hoger ligt. Ik heb even een overzichtje gemaakt van wat de kans op een fout-positieve uitslag (FP) is bij een besmettingsgraad van respectievelijk 0,5% en 10%:

Bij een besmettingsgraad van 0,5% ziet het er niet best uit. Best case zit een derde van de mensen onterecht in quarantaine. Worst case 91%. Een kans van 9 op 10 dat je thuis mag gaan zitten terwijl er niets aan de hand is! Compleet onaanvaardbaar! En dit is precies de reden dat het RIVM graag wil dat alleen mensen met klachten zich mogen laten testen. De hoop is dat het percentage besmettingen met SARS-COV-2 in deze groep veel hoger is dan 0,5% zodat de invloed van specificiteit minder zwaar op de resultaten drukt. En inderdaad, we zien daar een percentage van rond de 10% positief. Bij een specificiteit van 98% heb je dan volgens onze tabel 'slechts' 20% kans om onterecht thuis te zitten.

Het is daarom bijzonder onverstandig om bij de huidige besmettingsgraad ook mensen zonder klachten of andere indicatie te gaan testen. De effecten laten zich vooraf raden: De relatieve besmettingscijfers zullen dan gaan dalen terwijl het percentage fout-positieven oploopt. Het resultaat is dat er relatief veel mensen onterecht in quarantaine zullen moeten gaan terwijl je detectie er nauwelijks beter (of mogelijk zelfs slechter) van wordt.

Hertesten is geen oplossing

Hoewel het zo is dat als je positief getest bent, je met een hernieuwde test zou kunnen uitsluiten dat je onterecht in quarantaine zit, verbieden de richtlijnen van het RIVM dit. Dat voelt raar maar heeft een goede reden; Vanwege de vrij lage selectiviteit van de test is het zo dat er een goede kans is dat iemand die het virus bij zich draagt bij een hertest een negatieve uitslag krijgt. Als we iedereen zouden hertesten die positief is getest dan zou bij een selectiviteit van 80% in plaats van 20% rond de 36% van de besmette mensen niet in quarantaine hoeven. Bij een selectiviteit van 70% zou zelfs iets meer dan de helft van de besmette mensen quarantaine ontlopen. Het is dus met deze test kiezen tussen twee kwaden: Een significant aantal mensen onterecht in quarantaine plaatsen om zo veel mogelijk daadwerkelijk besmette mensen ook in quarantaine te kunnen houden of zo min mogelijk mensen in quarantaine houden en een groot deel van de besmette mensen missen. Een lastige spagaat!

Nooit meer naar normaal

Er schuilt nog een gevaar in het testen van grote aantallen mensen met een dergelijke test: Stel het virus is weg uit Nederland en er is niemand meer besmet. En stel we testen dagelijks 100.000 mensen met een PCR-test met een specificiteit van 98%. Zo lang we dat doen zullen er dan elke dag 2000 mensen zijn die positief uit de test komen. Het zal nooit minder worden aangezien dat nou eenmaal de onnauwkeurigheid van de test is. Er is geen manier om er achter te komen of er nog mensen besmet zijn en zo ja wie dat zijn. Als we daar aan vast houden kunnen we nooit meer naar normaal, simpelweg omdat het lijkt alsof het virus nooit weg gaat terwijl het al lang vertrokken is. Het 'reproductiegetal' R zal altijd rond de 1 blijven zweven en het zal lijken alsof we het virus er nooit onder krijgen. Een eeuwig durende dreiging waardoor we altijd in angst blijven leven. Hoe verder het virus verdwenen is, hoe dichter we naar dit punt toe drijven. Misschien hebben we het zelfs deze zomer al even bereikt! Maar aangezien we de specificiteit van de test helemaal niet kennen, hoe weten we dan wanneer dat punt bereikt is? Op een gegeven moment zullen we domweg moeten ophouden met testen. Hopelijk ziet de politiek dat uiteindelijk in.

Punten ter verbetering

Een aantal dingen gaan naar mijn idee nog niet goed; Politici en media moeten zich allereerst realiseren dat bij zeer lage besmettingsgraad zoals afgelopen zomer de test nauwelijks nog waarde heeft. Opschalen van de tests leidt dan automatisch tot meer fout-positieven en dus tot onnodige onrust. Eigenlijk zou je met deze test helemaal niet meer mogen screenen wanneer de besmettingsgraad van de te testen groep onder de 3% zakt. Daaronder heb je waarschijnlijk meer fout-positieven dan geldige uitslagen. Ik zou dan ook adviseren om bij dalende besmettingsgraad het aantal tests in de teststraten af te schalen en uiteindelijk tot 0 terug te brengen. Verder testen kan daarna geschieden via de normale route: eerst naar de huisarts en deze kan indien nodig een test laten uitvoeren. Op deze manier haal je de angst en onrust uit de maatschappij terwijl je nog steeds een vinger aan de pols kunt houden.

Conclusie

De huidige PCR-test is eigenlijk niet geschikt voor het screenen van grote groepen bij lage besmettingsgraad. Zelfs bij de huidige besmettingsgraad is de kans aanzienlijk (geschat op 20%) dat je bij een positieve test het virus helemaal niet bij je draagt. In de zomer was die kans waarschijnlijk meer dan 50%. Terughoudendheid met het screenen van grote groepen middels de PCR-test is dus geboden en de resulterende cijfers moeten met grote omzichtigheid worden benaderd. Er zitten grote risico's aan het huidig testbeleid, al helemaal wanneer beleidsmakers, die vaak niet genoeg begrip hebben van de mechanismen die hier een rol spelen, aan de meetresultaten conclusies en maatregelen gaan verbinden. Verder onderzoek naar de selectiviteit en specificiteit van de PCR-test (en dan vooral wanneer praktisch toegepast in teststraten, niet onder laboratorium condities) blijft belangrijk omdat we daarmee een beter beeld krijgen van de betrouwbaarheid van de test en het testbeleid beter kan worden afgestemd.